發(fā)布時(shí)間：2023-05-22
2023年5月22日，《Nature Neuroscience》期刊在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）嚴(yán)軍研究組題為《Single neuron analysis of dendrites and axons reveals the network organization in mouse prefrontal cortex》的研究論文。該研究工作通過重構(gòu)和分析小鼠前額葉皮層單神經(jīng)元的樹突和軸突完整形態(tài)，全面刻畫了前額葉皮層投射神經(jīng)元樹突的多樣性和形態(tài)類型、揭示了神經(jīng)元樹突形態(tài)與軸突投射的關(guān)系、進(jìn)而重構(gòu)了前額葉皮層投射神經(jīng)元類型之間的聯(lián)接網(wǎng)絡(luò)。該研究工作為深入研究前額葉皮層的功能提供了重要線索，對(duì)神經(jīng)元計(jì)算建模和啟發(fā)人工智能也有重要意義。
樹突和軸突是神經(jīng)元整合和傳輸信息的基本結(jié)構(gòu)。研究樹突形態(tài)的多樣性及其與軸突投射的關(guān)系對(duì)于理解神經(jīng)元的信息處理模式有重要意義。皮層投射神經(jīng)元的樹突具有豐富的形態(tài)，是神經(jīng)元分類的重要特征之一。前人主要通過腦片成像重構(gòu)皮層神經(jīng)元的樹突形態(tài)，往往丟失了神經(jīng)元的三維空間位置，重構(gòu)的樹突形態(tài)也不完整，難以全面刻畫樹突形態(tài)的多樣性。另外，為了研究樹突形態(tài)與軸突投射的關(guān)系，前人主要通過在下游靶區(qū)注射逆行示蹤劑和腦片重構(gòu)樹突形態(tài)。然而，皮層神經(jīng)元的投射靶區(qū)眾多，利用逆行標(biāo)記的手段需要基于先驗(yàn)知識(shí)獲得靶區(qū)信息，無法獲得完整的軸突投射信息。因此，系統(tǒng)地研究樹突形態(tài)的多樣性及其與軸突投射的關(guān)系需要繪制和分析單神經(jīng)元完整的樹突和軸突形態(tài)。此前，嚴(yán)軍研究組與徐寧龍研究組、華中科技大學(xué)龔輝團(tuán)隊(duì)合作率先重構(gòu)了小鼠前額葉皮層6357個(gè)單神經(jīng)元全腦投射圖譜 (Gao et al. Nature Neuroscience 2022)。但在單神經(jīng)元水平，樹突形態(tài)與軸突投射關(guān)系還不清楚。
為了研究這一問題，嚴(yán)軍研究組在此前工作的基礎(chǔ)上重構(gòu)了1920個(gè)神經(jīng)元的樹突形態(tài)（圖1），其中包括1515個(gè)典型錐體神經(jīng)元樹突和405個(gè)非典型錐體神經(jīng)元樹突。通過精細(xì)定量刻畫樹突的形態(tài)和聚類分析，研究人員發(fā)現(xiàn)了24種類型的典型錐體神經(jīng)元樹突以及多種非典型錐體神經(jīng)元樹突（圖2）。
接著，研究人員進(jìn)一步研究了神經(jīng)元樹突形態(tài)和軸突投射的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)樹突越復(fù)雜的神經(jīng)元軸突投射也越廣泛，并且由樹突形態(tài)定義的神經(jīng)元亞型與由軸突投射定義的神經(jīng)元亞型之間有很強(qiáng)的對(duì)應(yīng)關(guān)系，說明神經(jīng)元在接收信號(hào)和傳遞信號(hào)的模式上具有一致性（圖3A）。在前額葉皮層PL-ACA區(qū)域存在兩類軸突投射不同的PT神經(jīng)元（SCm投射和PCG投射），而它們的樹突形態(tài)也存在顯著差異。同時(shí)，通過逆行標(biāo)記和膜片鉗記錄，研究人員發(fā)現(xiàn)這兩類神經(jīng)元在電生理性質(zhì)上也存在著顯著差異（圖3B），說明樹突形態(tài)和軸突投射的變化伴隨著神經(jīng)元在功能上的變化。
最后，利用樹突和軸突的三維空間分布，研究人員建立了前額葉皮層不同神經(jīng)元類型之間的聯(lián)接網(wǎng)絡(luò)，并分析了在同一個(gè)“皮層柱”內(nèi)、同側(cè)和對(duì)側(cè)“皮層柱”之間和同側(cè)不同“皮層柱”之間的網(wǎng)絡(luò)聯(lián)接性質(zhì)。研究人員發(fā)現(xiàn)了一系列神經(jīng)元類型特異的聯(lián)接模式，揭示了不同神經(jīng)元類型之間的不對(duì)稱聯(lián)接作為皮層淺層到深層的信息流動(dòng)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)（圖4）。
該研究通過全面重構(gòu)和分析小鼠前額葉皮層單神經(jīng)元的樹突和軸突形態(tài)，發(fā)現(xiàn)了一系列新的樹突類型，通過樹突-軸突聯(lián)合分析，系統(tǒng)揭示了樹突和軸突形態(tài)的關(guān)系，其中PT神經(jīng)元的樹突形態(tài)和軸突投射存在一致的變化，并伴隨著電生理性質(zhì)的相應(yīng)變化。最后，研究人員利用樹突和軸突的空間分布，建立和分析了前額葉皮層神經(jīng)元類型之間的聯(lián)接網(wǎng)絡(luò)。這些研究結(jié)果為進(jìn)一步研究前額葉皮層的功能、神經(jīng)元計(jì)算建模、啟發(fā)人工智能提供了重要線索和結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
該研究工作在嚴(yán)軍研究員的指導(dǎo)下，由高樂博士和劉桑博士研究生共同完成，王彥智博士研究生、吳啟文博士、茍凌峰博士也做出了重要貢獻(xiàn)。該研究工作得到了中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心徐寧龍、孫衍剛、姚海珊、徐春、李澄宇研究組、小鼠腦圖譜平臺(tái)團(tuán)隊(duì)、華中科技大學(xué)龔輝團(tuán)隊(duì)的幫助。該工作獲得科技部、基金委、中國(guó)科學(xué)院、上海市、臨港實(shí)驗(yàn)室的資助。
圖1 神經(jīng)元樹突和軸突形態(tài)的完整重構(gòu)。（A）fMOST原始圖像和單神經(jīng)元重構(gòu)結(jié)果。(B)重構(gòu)的前額葉皮層神經(jīng)元（n=1920）的樹突和軸突。（C）重構(gòu)神經(jīng)元胞體在前額葉皮層亞區(qū)的空間分布。
圖2 前額葉皮層投射神經(jīng)元的樹突形態(tài)類型。（A）24個(gè)典型錐體神經(jīng)元的樹突類型。（B）L2/3非典型錐體神經(jīng)元的樹突類型、L4棘星狀神經(jīng)元的樹突形態(tài)和L6非典型錐體神經(jīng)元的樹突類型。
圖3 典型錐體神經(jīng)元的樹突形態(tài)、軸突投射和電生理性質(zhì)的關(guān)系。（A）典型錐體神經(jīng)元樹突類型與軸突投射類型的對(duì)應(yīng)關(guān)系。（B）逆行標(biāo)記和膜片鉗記錄示意圖。（C）在注入不同強(qiáng)度的電流時(shí)，SCm投射和PCG投射神經(jīng)元的動(dòng)作電位發(fā)放。
圖4 基于樹突和軸突形態(tài)構(gòu)建和分析前額葉皮層聯(lián)接網(wǎng)絡(luò)。（A）計(jì)算兩個(gè)神經(jīng)元之間潛在聯(lián)接的示意圖。（B）前額葉皮層不同類型神經(jīng)元之間的聯(lián)接網(wǎng)絡(luò)。（C）同一個(gè)“皮層柱”內(nèi)不同類型神經(jīng)元的聯(lián)接模式。（D）神經(jīng)元類型之間聯(lián)接對(duì)稱性的分析和結(jié)果示意圖。
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